มหาวิทยาลัยราชภัฏธนบุรีได้ก่อตั้งขึ้นจากโรงเรียนฝึกหัดครูสตรีอาชีวศึกษากรมอาชีวศึกษาทำการสอนครั้งแรกเมื่อวันที่ 8 กรกฎาคม พ.ศ.2491 โดยระยะแรกรับเฉพาะนักศึกษาหญิงต่อมาได้โอนมาสังกัดกรมการฝึกหัดครูตามนโยบายของกระทรวงศึกษาธิการเมื่อ พ.ศ.2498 และได้เปลี่ยนชื่อมาเป็นโรงเรียนฝึกหัดครูธนบุรี เมื่อวันที่ 12 พฤษภาคม พ.ศ.2504 ได้เริ่มรับนักศึกษาชายโดยเปิดสอนเป็นสหศึกษาตามหลักสูตรประกาศนียบัตรวิชาการศึกษาเป็นครั้งแรกเมื่อ พ.ศ.2512 และเมื่อวันที่ 1 ตุลาคม พ.ศ.2513 ได้ยกฐานะเป็นวิทยาลัยครูธนบุรีและเปิดรับนักศึกษาระดับประกาศนียบัตรวิชาการศึกษาชั้นสูงเป็นครั้งแรกเมื่อ พ.ศ.2514 โดยเปิดสอน 4 วิชาเอก คือ สังคมศึกษา ภาษาไทย ภาษาอังกฤษ และวิทยาศาสตร์ทั่วไปหมวดวิทยาศาสตร์จึงเริ่มต้นขึ้นในปี พ.ศ.2514 และใน พ.ศ.2518 ได้ขยายหลักสูตรเปิดสอนวิทยาศาสตร์ทั่วไประดับอนุปริญญา และปริญญาตรีในสาขาวิชาการศึกษา และเปลี่ยนชื่อจากหมวดวิทยาศาสตร์เป็นคณะวิทยาศาสตร์
พ.ศ.2527 พระราชบัญญัติวิทยาลัยครูฉบับที่ 2 ได้รับการแก้ไขเพิ่มเติมโดยขยายหลักสูตรให้วิทยาลัยครูสามารถเปิดสอนสาขาวิชาอื่นนอกเหนือจากสาขาวิชาการศึกษา และได้เปลี่ยนชื่อจาก คณะวิทยาศาสตร์เป็นคณะวิชาวิทยาศาสตร์